Синдром Вискотта-Олдрича (WAS) — комбинированный первичный иммунодефицит, который характеризуется Х-сцепленным рецессивным типом наследования и у трети больных проявляется триадой:
- рецидивирующие микробно-воспалительные заболевания,
- экзема (атопический дерматит),
- кровотечения, обусловленные тромбоцитопенией и дисфункцией тромбоцитов.
Этиология
Синдром Вискотта-Олдрича имеет рецессивный тип наследования, который сцеплен с Х-хромосомой, следовательно, поражает только мужчин. Женщины не страдают данной патологией, но могут передавать дефектный ген следующим поколениям. Ген, ответственный за развитие этой болезни, — WAS-ген, расположенный на коротком плече Х-хромосомы Хр.11.22 и состоит из 12 экзонов, кодирующих 502 аминокислоты.
Начиная с 2000г. в гене было обнаружено более 100 различных мутаций, и на сегодня описано более 300 мутаций WAS-гена, которые приводят к различным клиническим фенотипов заболевания, в том числе классический WAS, Х-сцепленную тромбоцитопения, интермиттирующую тромбоцитопению и нейтропению. Даже в пределах одной семьи пораженные члены семьи с идентичной мутацией гена могут иметь разную степень тяжести болезни. По данным литературы, частота рождения мальчиков с WAS составляет 1 на 250 тыс.
Патогенез
При WAS снижается количество или вовсе не продуцируется белок WAS (WAS-protein, WASP). Уникальные функции WASP до конца еще не изучены, однако установлено, что он играет ключевую роль в полимеризации белка актина и формировании цитоскелета. В последнем процессе (в формировании цитоскелета — микрофибрилл, филоподий, фагоцитарных вакуолей и т.д.) принимает непосредственное участие белок миозин, концентрация которого значительно снижена в тромбоцитах больных с WAS. WASP экспрессируется только в клетках гемопоэтической системы. WASP имеет исключительное значение для передачи сигнала от поверхностных рецепторов клетки к цитоскелету, что динамически регулируется им. Это приводит к дефектам формирования всех клеточных структур, образование которых зависит от цитоскелетной реорганизации актиновых филаментов и в результате нарушения многих функций клеток, что в норме экспрессируют WASP, а именно лейкоцитов и тромбоцитов.
Полноценная функция актинового цитоскелета крайне важна уже на стадии продукции тромбоцитов мегакариоцитами в костном мозге, а также для реализации их адгезивных, агрегационных и других функций. Тромбоцитопения и уменьшения размера тромбоцитов (диаметром менее 1,5 мкм при норме 2,3 мкм) является постоянным симптомом при данной патологии.
Основными причинами этого являются:
- повышенное разрушение клеток,
- нарушенный метаболизм,
- неэффективен тромбоцитопоэз.
Число тромбоцитов колеблется от 30 × 109 / л до 140 × 109 / л, но периодически снижается до 10-30 ×109 / л. В пунктате костного мозга определяют отсутствие мегакариоцитов или наличие их дегенеративных форм. В большинстве случаев геморрагический синдром усиливается на фоне инфекций. У больного может также развиться хроническая постгеморрагическая анемия и увеличение селезенки (спленомегалия).
Иммунная система пациентов с WAS производит очень мало B- и T- лимфоцитов, которые необходимы для защиты организма от инфицирования. Существенно нарушается хемотаксис WASP-дефицитных лейкоцитов, снижается пролиферативный ответ лимфоцитов, нарушается формирование иммунных синапсов Т-лимфоцитов, значительно ослабляется цитолитическая активность натуральных киллеров, также ухудшается IgG-опосредованный фагоцитоз и соответственно, нарушается презентация антигенов. Вот почему пациенты с WAS страдают на повторные бактериальные, грибковые и вирусные инфекции.
Клиническая характеристика
В течение первого года жизни можно заподозрить WAS по характерной триаде симптомов:
- кровотечения,
- экзема,
- рецидивирующие инфекции.
Дебютирует болезнь кровянистой диареей, петехиями на коже, слизистых оболочках полости рта, длительным заживлением пупочной ранки. Экзема развивается во многих, но не у всех больных. Лишь одна треть детей с WAS развивают классическую триаду, в остальных проявления могут иметь вид: тромбоцитопении (почти в 90%), только гематологического синдрома (в 20%), только инфекционных проявлений (в 5%), только экземы (в 0%). Характерные отиты, синуситы, тяжелые инфекции, вызванные вирусом простого герпеса, цитомегаловируса, вируса Эпштейна-Барр (EBV).
При WAS имеет место повышенная частота развития аутоиммунных заболеваний, таких как гемолитическая анемия, васкулит (например, пурпура Шенляйн-Геноха), полиартрит, гломерулонефрит и колиты. Отмечается и другая аутоиммунная патология, которая встречается реже: нейтропения, дерматомиозит, увеиты. Около у 10% больных развиваются злокачественные новообразования, как правило, лейкемия или опухоли лимфатических узлов (неходжкинская лимфома). Малигнизация обычно происходит у подростков или у взрослых пациентов с классическим WAS, в основном это В-клеточные лимфомы.
Диагностика
Для WAS диагноз достоверен при наличии следующих признаков:
- пациенты мужского пола;
- врожденная тромбоцитопения (количество тромбоцитов меньше 70 × 10 9 / л, уменьшенный диаметр тромбоцитов до 1,82 ± 0,12 мкм (в норме — 2,3 ± 0,12)) и имеют хотя бы одно из таких проявлений:
- мутации гена белка WASP (WASР-положительные пациенты)
- отсутствие WASP в лимфоцитах (WASP-отрицательные больные)
- наличие у родственников мужского пола по линии матери тромбоцитопении, аномальных тромбоцитов малого размера.
Тяжесть течения WAS предложено оценивать по специальной 5-балльной шкале:
- менее 1 балла — интермиттирующая тромбоцитопения с малыми размерами тромбоцитов;
- 1 балл — микротромбоцитопения с имеющимися или отсутствующими симптомами иммунодефицита
- 2 балла — микротромбоцитопения с умеренно или незначительно выраженными симптомами экземы и иммунодефицита
- 3 балла — микротромбоцитопения с устойчивыми, но умеренно выраженными симптомами экземы и иммунодефицита
- 4 балла — микротромбоцитопения с тяжелыми симптомами экземы и иммунодефицита;
- 5 баллов — кроме полной тяжелой картины WAS имеются аутоиммунные феномены (5А) и / или онкопатология (5М).
Степень тяжести, по их оценкам, коррелирует с типами мутаций, экспрессией WASP в клетках крови и помогает принять решение о выборе терапии. Для окончательного подтверждения диагноза проводится молекулярно-генетическое исследование по WAS-гена.
Лечение
Основным методом терапии больных синдромом Вискотта-Олдрича является трансплантация аллогенных стволовых клеток, которая имеет за цель ликвидацию одновременно всех нарушений гемопоэза и восстановление иммунных функций. Донорские клетки подбирают по всем 6 локусам HLA, поскольку неполное соответствие несет в себе высокий риск осложнений. Данные Международного реестра трансплантации костного мозга по изучению эффективности при WAS, проведенных в 170 больных с этим заболеванием за период 1968-1999 гг., Показали, что пятилетней выживаемости после трансплантации достигнуто у 70% больных. Наилучшие результаты (87% выживаемость) наблюдались после проведения трансплантации от HLA-идентичного сиблинга. Эквивалентные показатели эффективности при трансплантации от неродственного донора удается достичь только у детей до 5 лет. Шансы на выживание уменьшаются с возрастом больного.
Альтернативным методом терапии, который проходит клинические испытания, является генно-инженерная терапия WAS. Доклиническая оценка этого метода лечения проведена многими лабораториями. Показано, что ретровирусный перенос гена восстанавливает нормальный клеточный фенотип в WASР-дефицитных клетках, нормализует пролиферативный ответ B- и Т-лимфоцитов и их способность к синтезу интерлейкина-2 (IL-2), происходит коррекция функции фагоцитоза с восстановлением хемотаксиса. В общем генно-инженерная коррекция WAS состоялась в 9 из 10 детей, вовлеченных в данное клиническое исследование. Клиническое состояние пациентов значительно улучшилось: исчезли геморрагический синдром, симптомы экземы, признаки аутоиммунной патологии и склонности к тяжелым инфекциям. Однако следующее наблюдение показало, что у некоторых пациентов развилась лейкемия. Таким образом, исследование показало принципиальную возможность проведения генной терапии WAS, однако использование вирусных векторов связано с высоким риском развития лейкемии.
Консервативная терапия WAS заключается в немедленном агрессивном лечении инфекций, заместительной терапии внутривенным иммуноглобулином (IVIG) при дефиците антителопродукции, иммуносупрессивном лечении аутоиммунной патологии, назначении препаратов анти-CD20-моноклональных антител при развитии EBV-лимфопролиферативных болезни, переливание тромбоконцентрату и свежезамороженной плазмы и тому подобное.
Рекомендации:
